Cissampelos pariera の根茎からのイソリエンシニンは潜在的な配偶子細胞破壊作用と抗生殖作用を示します。

Malaria Journal volume 22、記事番号: 161 (2023) この記事を引用

561 アクセス

2 オルトメトリック

メトリクスの詳細

マラリア原虫の伝播可能段階を標的とする効果的なマラリア伝播阻止剤に対する需要は満たされていないため、集中的な発見努力が必要です。この研究では、Cissampelos pariera (Menispermaceae) の根茎からの生理活性ビスベンジルイソキノリン (BBIQ)、イソリエンシニンが同定され、その抗マラリア活性について特徴付けられました。

マラリア SYBR Green I 蛍光アッセイを実施して、D6、Dd2、および F32-ART5 クローンに対する in vitro 抗マラリア活性と、新たに収集した 10 個の熱帯熱マラリア原虫分離株の即時 ex vivo (IEV) 感受性を評価しました。イソリエンシニンの作用速度と作用段階を決定するために、同期した Dd2 無性愛者を使用して IC50 速度アッセイと形態学的分析を実行しました。培養に適応した配偶子母細胞を産生する臨床分離株 2 株に対する配偶子母細胞破壊活性を、顕微鏡による読み取り値を使用して決定し、分子標的の可能性とその結合親和性をコンピュータで推定しました。

イソリエンシニンは、熱帯熱マラリア原虫臨床分離株に対して、0.41 ～ 0.69 μM の範囲の平均 IC50gam 値で強力な in vitro 配偶子細胞破壊活性を示しました。 BBIQ化合物はまた、後期栄養型からシゾントへの移行を標的として、D6、Dd2、およびF32-ART5についてそれぞれ2.17μM、2.22μM、および2.39μMの平均IC50A性で無性複製を阻害した。さらなる特性評価により、幾何平均 IC50IEV = 1.433 μM (95% CI 0.917-2.242) で、ヒト臨床分離株に対するかなりの即時 ex vivo 効力が実証されました。インシリコ解析では、4 つの有糸分裂プロテインキナーゼに対する高い結合親和性によるおそらく抗マラリア作用機序が仮定されました。 Pfnek1、Pfmap2、Pfclk1、および Pfclk4。さらに、イソリエンシニンは最適な薬物動態プロファイルと薬物様特性を備えていると予測されました。

これらの発見は、マラリア伝播を阻止する化学および標的の検証に適した足場としてイソリエンシニンをさらに探索するための重要な根拠を浮き彫りにしている。

雌のハマダラカに取り込まれる前に、マラリア原虫の生殖母細胞の性分化と成熟を阻止する治療戦略が期待されており[1、2]、マラリアの感染は何倍も減少するだろう[3]。このような効果的な感染阻止介入がなかったため、2021年にはサハラ以南のアフリカで2億3,400万人以上の新規感染者と59万3,000人の死亡者が報告された。熱帯熱マラリア原虫生殖母細胞は骨髄と脾臓に隔離されている間、成熟するまでに約12～14日かかる[ 4]。これらの血管ニッチでは、寄生虫はヒトから蚊への相転移に備えて動的な発生変化を示します。このようなホーミング現象により、生殖母細胞はステージ I ～ V の形態学的変化を通じて宿主細胞を積極的に再構築し、可逆的に血管保持を可能にします [5、6、7]。ステージ IV から V の配偶母細胞の最終成熟は、環状アデノシン一リン酸 (cAMP) と STEVOR によって誘導される細胞変形性の増加と一致して、構造細胞骨格が丸い先端に分解されることによって特徴付けられます [8、9]。熱帯熱マラリア原虫 STEVOR がリン酸化されると、成熟したステージ V 生殖母細胞は骨髄ニッチを離れ、末梢循環中に数日から数週間存続し、血液粉の獲得中に蚊の取り込みを待ちます [9]。以前に実証されたように[10、11、12、13、14、15、16]、マラリア原虫の発生は、段階および性別特異的な転写プロファイル、タンパク質発現、および生理学的代謝調整の堅牢なネットワークによって厳密に制御されています。この重要な生殖母細胞の生物学と知識にもかかわらず、これらの伝染性寄生虫に対する阻害剤の創薬ペースは非常に遅いようです。

無性複製を超えて作用する現在利用可能な抗マラリア薬の大部分は、末梢循環成熟ステージ V 生殖母細胞を完全に除去することができず [17]、そのため媒介蚊への感染を可能にする [18、19]。現在および将来の抗マラリア耐性傾向に加えて、この限界は、新しい化学物質の緊急の必要性を示しています。近年、さまざまなハイスループットスクリーニング（HTS）プラットフォーム[20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]により、マラリア伝播の可能性が高い多様な化学足場が特定されてきました。 -ブロッキング。これらの分子の一部をターゲットのデコンボリューションを伴うリード候補に最適化する取り組みにより、いくつか挙げると、KAE609 [32]、DDD107498 [33]、(+)-SJ557733 [34]、ACT-451840 [35]、MMV390048 [36] が得られました。、現在初期の臨床試験中です。しかし、標的および化学的多様性の欠如、および高い減少率に関連する関連する欠点は、大きな懸念事項である[37]。直交性抗マラリア薬草 [38] を含む天然物は、代わりにマラリア原虫感染阻止剤として追求されてきました。これらの抗マラリア薬発見の取り組みの下で、マデュラマイシン [22]、パルテニンおよびパルテノリド [39]、チオストレプトン、エポキソマイシン [40]、モネンシン、サリノマイシン、ニゲリシン [41]、(+)-ウスニン酸誘導体 (BT37) などのいくつかの天然化合物が開発されました。 BT122) [42]、ナフチルイソキノリン誘導体 [43]、アザジラクチン A [44]、ベルノダロール [45]、1α,4α-ジヒドロキシビショップソリセポリド [46]、p-オルランジン [47]、クリプトレピン [48]、ランセオリン B [49] ]、ジヒドロニチジン [50]、ダウコビルゴリド G [51]、およびロフィロン E [52] は、in vitro で生殖母細胞を殺すか、蚊の中腸でのスポロゴン発生を阻害することが報告されています。

新しい汎用性の高い抗マラリア足場、特にマラリア原虫感染阻止能力を備えた天然産物の継続的な探索の一環として[53]、現在のスクリーニングにより、有望なビスベンジルイソキノリン(BBIQ)ヒット剤が特定された。 BBIQ は、通常、尾部から尾部、頭から頭、および頭から尾部の構造的エーテル結合サブタイプによって特徴付けられます [54] は、複数の病気の薬物足場を提供します。この特定の化学クラスは、ABC トランスポーターおよび P 糖タンパク質 (P-gp) ファミリーの膜排出チャネルの調節に加えて、哺乳動物細胞における L 型および T 型 Ca2+ シグナル伝達経路の両方を優先的に標的とします [55、56]。 Plasmodium では、植物様エフェクター Ca2+ 依存性プロテインキナーゼ PfCDPK1 ～ PfCDPK7 の同時発現を伴う細胞内 Ca2+ の動員により、適時にキナーゼ特異的イベントが開始されます。メロゾイトの退出と赤血球浸潤 (CDPK1、CDPK5)、無性成長 (CDPK2、CDPK7)、男性の鞭毛除去の活性化 (CDPK2、CDPK4)、オキネテスの滑走運動 (CDPK3)、スポロゾイトの運動性と肝細胞侵入 (CDPK6) ([57] で概説) 。抗マラリア薬耐性の逆転の文脈では、BBIQ に関する以前の研究でも、相乗作用によるキノリン耐性マラリア原虫の感作の可能性が実証されています [58、59]。 BBIQ による根本的な CQ 感作は、そのトランスポーター PfCRT のクロロキン (CQ) 流出活性に対する調節効果の可能性を示唆しています。 IC50 < 1 μM の強力な抗マラリア活性 [59,60,61,62] など、これらの興味深い薬理学的特性を示しているにもかかわらず、BBIQ 含有化合物はこれまで抗マラリア薬の開発のためにさらに追求されていません。構造的な複雑さ。 BBIQ の代表的なものはイソリエンシニン (図 1A) であり、これは最初にハスの種子の胚 (Nelumbo nucifera、Nelumbonaceae) から単離され [63]、その後、Cissampelos mucronata から単離されました [64]。イソリエンシニンの抗マラリア活性プロファイルは、これまであまり特徴付けられていません。本明細書では、Cissampelos pariera根茎由来のイソリエンシニンの最初の詳細な抗マラリア特性（追加ファイル1：図S1-S2）が、ヒトマラリア原虫臨床分離株に対するマラリア伝播阻止能を有する生殖母細胞選択的薬剤として記載され、報告されている。この研究ではさらに、成熟した栄養型からシゾントへの移行段階に優先的に作用する、無性期に対する比較的遅効性の強力な阻害効果についても説明しています。コンピュータによるアプローチを通じて探索および検証された分子標的の可能性は、膜貫通輸送および有糸分裂調節タンパク質に対する高い親和性を強調しました。現在の発見は、マラリア感染を治療および予防するための抗マラリア薬への効果的な追加となる可能性のある優れた候補へのさらなる開発に適した、マラリア原虫感染阻止の可能性を備えた天然産物の足場を提供する。

ヒト熱帯熱マラリア原虫臨床分離株由来の後期IV/V生殖母細胞に対するイソエンシニン治療の効果。 A イソエンシニンの化学構造、B イソエンシニンはステージ IV/V の配偶母細胞の生存を低下させます。ステージ IV/V の配偶母細胞に対するイソエンシニンの用量反応曲線から、MGT 0063 (マリガット分離株)、および KCH 016 の IC50gam 値は 0.2528 μg/mL (0.41 ± 0.043 μM)、0.4241 μg/mL (0.69 ± 0.019 μM) と推定されました。 /19 (Kericho 分離株) Plasmodium 臨床分離株、それぞれ (n = 3 の独立した複製)。エラーバーは標準偏差 (sd) を示します。プリマキンは、平均 IC50gam 7.46 ± 0.102 μM で、これらのアッセイにおける陽性対照として機能しました。 C: ギムザ染色スライドから 100 × 油浸対物レンズで捕捉された、イソリエンシニン処理による生殖母細胞の形態学的変化。レーン 1: 0.2% DMSO 処理生殖母細胞、レーン 2: イソエンシニン処理生殖母細胞、およびレーン 3: プリマキン処理生殖母細胞

抗マラリア薬; ジヒドロアルテミシニン (DHA)、塩酸メフロキン (MQ)、モノデエチルアモジアキン (AMQ)、アルテムエーテル (ARM)、二リン酸クロロキン (CQ)、ルメファントリン (LUM)、ピペラキン四水和物 (PPQ)、アトバクオン (ATQ)、アルテミシニン (ART)、アルテスネート ( ARS)、キニーネ (QN)、およびプリマキン (PQ) は、世界抗マラリア耐性ネットワーク (WWARN) から供給されました。イソエンシニンの精製と特性評価の詳細は、追加ファイル 1: メソッド S1 に含まれています。特に明記しない限り、薬物化合物はすべて 100% DMSO に溶解し、アッセイのために所望の濃度に再構成しました。

無性熱帯熱マラリア原虫の赤血球内寄生虫。 D6、W2、Dd2、および F32-ART5 クローンは、若干の変更を加えて、以前に記載されたように [65] 培養されました。簡単に説明すると、4% ヘマトクリット (O+ ヒト血液) 中で 0.5% 寄生虫血症の寄生赤血球を、20% 熱不活化 ABO を添加した RPMI 1640 培地 (Gibco Life Technologies) 中で 90% N2、5% CO2、および 5% O2 を含む 37℃ で培養しました。ヒト血清、5.94 g/L HEPES (Sigma-Aldrich)、2 g/L グルコース、2 mM l-グルタミン、4 μg/mL ヒポキサンチン、および 2 g/L NaHCO3 (Sigma-Aldrich)。高度に同期した培養を生成するために、リング段階で 37 °C で 10 分間の 5% (w/v) D-ソルビトール処理を実行しました。使用済みの培地は、ピーク寄生虫血症レベル (5 ～ 8% リング) に達するまで 2 日ごとに無菌的に交換され、その間、1% 寄生虫血症および 2% ヘマトクリットで再構成された寄生虫懸濁液 100 μL が、化合物が事前に投与された 96 ウェルプレートに分注されました。 37 °C で 72 時間インキュベートします。すべてのアッセイにおける最終 DMSO 濃度は 0.2% v/v を超えませんでした。複製阻害活性は、以前に記載されているように [66]、SYBR Green I ベースの読み出しにより 3 回の反復で分析されました。即時 ex vivo (IEV) 感受性アッセイ [66] は、キスムおよびコンベワの研究施設の診療所で同意した合併症のないマラリア患者から収集した熱帯熱マラリア原虫臨床分離株 (瀉血採取後 0 ～ 6 時間、寄生虫血症レベル 1% 以上) に対して実施されました。 (承認されたプロトコル; KEMRI SSC # 1330 および WRAIR # 1384)。この風土病の西ケニア地域内の循環寄生虫は、単剤/多剤耐性であるか、または CQ、スルファドキシン/ピリメタミン (SP)、ドキシサイクリン (DOX)、QN、LUM、および MQ に対する感受性が低下していることが以前に特徴づけられていました [67,68,69] 、70、71]。 1%の寄生虫血症に調整した後、これらの新たに収集した寄生虫を、事前の培養適応を行わずに、標準的な抗マラリア薬のパネルと並べて直接検査しました。

無性愛者に対するイソエンシニンの作用速度と作用段階を調査するために、DMSO 処理した寄生虫に対して 1% 寄生虫血症で同期 Dd2 リング (侵入後 0 ～ 5 時間 (hpi); > 98%) をそれぞれ調べました。 48時間の赤血球内複製内の異なる治療期間。 5 ～ 16、17 ～ 29、および 29 ～ 41 hpi [72]。 SYBR Green I IC50 スピードアッセイは、標準的な 72 時間分析内のイソエンシニン作用の時間特異性のために採用されました。各治療期間後に、段階特有の寄生虫の形態学的分析とギムザ染色された薄膜の画像化が実行されました。

培養適応ヒト臨床分離株（それぞれケリコおよびマリガット由来のKCH 016/19およびMGT 0063）の生殖母細胞誘導は、公開された方法[73]に従って実施された。ギムザ染色塗抹標本は、誘導後 5、8、および 12 日目の培地交換中に定期的に調製されました。ヘマトクリット 2% の Percoll 濃縮生殖母細胞 (ステージ IV 42%、ステージ V 58%) を、イソリエンシニン 50 µL (最大濃度 20 µg/mL) を含む事前投与済み 96 ウェルプレートにウェルあたり 100 µL で分注しました。 0.2% (v/v) DMSO ビヒクルおよび PQ をそれぞれ陰性および陽性対照として含めました。寄生虫は、90% N2、5% CO2、5% O2 の加湿雰囲気中で 37 °C で 72 時間インキュベートされました。各ウェルから薄い血液塗抹標本を調製し、ギムザ染色し、形態分類に基づいて 2000 ～ 3000 個の赤血球の光学顕微鏡読み取り値から生殖母細胞阻害の割合を決定しました。変化/変形(死亡/瀕死)と正常(健康)の比較[74]。実験分析を 3 回独立して繰り返しました (n = 3)。

イソエンシニンの標的予測は、以前に記載されているように、化学フィンガープリントに基づいて、公的にアクセス可能で厳選された ChEMBL データベース (https://www.ebi.ac.uk/chembl/) 上で実行されました [75]。それぞれの標的タンパク質配列を UniProt データベース (https://uniprot.org/) から取得し、デフォルト設定で BLASTp 関数を使用して PlasmoDB (www.plasmodb.org/) に対してオルソロジーマッピングをクエリしました。得られたマラリア原虫タンパク質標的は、公表されている段階固有のトランスクリプトームおよびプロテオームデータ [10] を参照して、注釈付きの機能的役割 (分子機能) に基づいてグループ化されました。選択した標的に対してイソエンシニンの分子ドッキングを実行するために、SWISS-MODEL ホモロジーモデリングサーバー (https://swissmodel.expasy.org) を使用して、PlasmoDB から取得したタンパク質配列 (.fasta) から 3D 相同性モデルを構築しました (追加ファイル) 1: 表 S5)。得られた pdb 構造モデルの品質は、ラマチャンドランプロットパラメーターを使用して評価されました。 Isoliensinine 2D.sdf ファイル (ZINC42806008) をドッキングリガンドとして ZINC15 データベースからダウンロードしました。共役勾配アルゴリズムの下でユニバーサル力場 (uff; 200 ステップ) によるイソリエンシニンのエネルギー最小化と OpenBabel ツールの .pdbqt AutoDock リガンド形式への変換に続いて、PyRx 0.8 の AutoDock Vina を使用してドッキングシミュレーションを実行しました - デフォルト X:Y の仮想スクリーニングツール:Z 25 × 25 × 25 Å Vina サーチスペース設定。最も低い自由結合親和性エネルギーのドッキングスコアをターゲットごとに記録し、ランク付けし、Biovia Discovery Studio 2020 Visualizer (v20.1.0.19295; Dassault Systèmes) を使用して分析した 2D 分子相互作用を視覚化しました。イソリエンシニン ADMET の予測は SWISSADME (http://www.swissadme.ch) で実施されました。

データ分析には、Graphpad Prism (Windows 用 GraphPad Prism v.7.0、カリフォルニア州サンディエゴ) ソフトウェアを使用しました。正規化された相対蛍光単位 (RFU) の読み取り値の非線形回帰モデルを、シグモイド用量反応プロットの log10 変換した薬物濃度に対してフィッティングして、無性愛者の IC50 値を推定しました。使用されたパラメータは次のとおりです。可変勾配の 4 パラメーター対数線量: Y = Bottom + (Top–Bottom)/[1 + 10^((LogIC50-X) × HillSlope)] フィッティング。配偶子細胞破壊 IC50 の決定では、非線形回帰分析を使用して、各治療用量の平均阻害率を log10 変換した用量に対してプロットしました [74]。連続即時体外 (IEV) データの幾何平均 IC50 値は、カラム統計を使用して 95% 信頼区間 (95% CI) で分析されました。抗マラリア治療間の IC50 値間の相関関係は、スピアマンのノンパラメトリック順位係数分析によって計算されました。 2 つの独立した治療グループ間の差異はスチューデントの t 検定によって分析され、0.05 未満の ap 値は統計的に有意であるとみなされました。

最初に、13 種類の植物抽出物を、有効な抗マラリア薬について熱帯熱マラリア原虫 W2 に対してスクリーニングしました。このスクリーニングによって得られた結果により、C. pariera (Menispermaceae) の根茎抽出物中の活性な抗マラリア剤が単離および同定され、イソリエンシニンであることが明らかになりました。イソリエンシニンは、抗がん作用 [76] および抗 HIV 複製活性 [77] を持つ強力な G1 期細胞周期阻害剤であり、これまでに報告されている同属種 C. ムクロナータからの抗マラリア活性 (IC50A性 = 124.3 ng/mL D6; 133.5) と並んでng/mL W2) [64]。前述の活性と同様に、C. パリエラ根茎から単離されたイソリエンシニンの抗マラリア原虫活性について調査され、マラリア原虫の無性生殖段階と伝染性有性段階の両方に対する活性プロファイルを薬理学的に特徴づけました。表 1 および追加ファイル 1: 表 S1 – S2 に示されているデータから、天然物イソリエンシニンは、低マイクロモル範囲 (平均 IC50A性的 = D6 について 2.17 μM、Dd2 について 2.22 μM、および 2.39 F32-ART5 の場合は µM)。さらに、参照抗マラリア薬と同様に、アルテスネート (ARS)、ジヒドロアルテミシニン (DHA)、アトバクオン (ATQ)、アルテメテル (ARM)、ピペラキン (PPQ)、およびアモジアキン (AMQ)、イソリエンシニンは交差耐性を示さず、RI (耐性指数) < 10 (表 1) 、おそらく異なる阻害/致死メカニズムを示唆しています。注目すべきことに、イソリエンシニン処理は、無性愛者よりも後期IV/V生殖母細胞に対して5倍の有意な選択性を示し(スチューデントのt検定、t = 8.464、p = 0.007)、低マイクロモルの平均IC50gam効力値は0.41〜0.69μMの範囲でした(図1)。 .1B）。この観察は、ロフィラ・ランセオラタ由来のビカルコン・ロフィロン E に関する最近の発見（IC50gam = 0.14 μM、IC50A性的 = 12.23 μM W2、38.47 μM 3D7) [52]。イソリエンシニンによって引き起こされる形態学的歪みは次のもので構成されます。収縮、外部構造の輪郭の喪失、および核損傷（図 1C）。

さらに、キスム地域から採取されたヒト臨床分離株に由来するマラリア原虫の無性個体に対して、即時体外（IEV）感受性アッセイを用いて試験したところ、イソリエンシニンは幾何平均 IC50IEV = 1.433 μM (95% CI 0.917-) で低マイクロモルの治療効果を一貫して維持しました。 2.242、n = 10 分離株 (追加ファイル 1: 表 S3、図 2) ただし、ペアの IC50 値間のスピアマン相関順位係数に基づく、交差耐性を示唆する可能性のある有意な阻害相関は認められませんでした (表 2)。

イソリエンスシニンおよび標準的な抗マラリア薬に対する熱帯熱マラリア原虫臨床分離株の即時生体外感受性の分布パターン。 10 の臨床分離株の幾何平均 IC50sIEV は次のとおりです。 CQ = 0.011 μM (95% CI 0.008 ～ 0.016)、AMQ = 0.005 μM (95% CI 0.004 ～ 0.007)、DHA = 0.005 μM (95% CI 0.003 ～ 0.010)、ARS = 0.002 μM (95% CI 0.002 ～ 0) .004 )、MQ = 0.016 μM (0.010 ～ 0.026)、ARM = 0.005 μM (95% CI 0.003 ～ 0.007)、PPQ = 0.046 μM (95% CI 0.030 ～ 0.070)、ATQ = 0.003 μM (95% CI 0.001 ～ 0. 005) 、ART = 0.010 μM (95% CI 0.007 ～ 0.014)、LUM = 0.132 μM (95% CI 0.070 ～ 0.250)、QN = 0.062 μM (95% CI 0.038 ～ 0.102)、イソリエンシニン = 1.433 μM (95% CI 0) .917 -2.242)。各点は 1 つの分離株を表します。分布パターン間の水平線は、それぞれの治療の IC50 の中央値を表します。

Plasmodium 寄生虫に対するイソリエンシニンの抗マラリアプロファイルの特性評価後、約 48 時間の赤血球内サイクルの正確な標的段階が決定されました。まず、SYBR Green I 時間特異的アッセイを同期 Dd2 寄生虫を用いて実行しました。最初の 24 時間のインキュベーション中、寄生虫はイソリエンシニン処理に対して鈍感であり、直線的な曲線を描いているように見えましたが、活性はインキュベーション後 24 時間から 48 時間の間に現れ、滑らかなシグモイド曲線を描いてインキュベーション後 48 時間から 72 時間の間にピークに達しました (図 3A)。結果として、イソリエンシニンは、遅効型葉酸拮抗薬であるスルファドキシン/ピリメタミンおよびMMV390048と同様に、比較的遅い初期のin vitro抗マラリア作用を示した[36]。正確な阻害段階を描写するために、リング段階の高度に同期した Dd2 培養物をそれぞれの期間で処理しました (方法を参照)。抗マラリア活性は、最初の 48 時間の複製サイクル内で発揮されました。これにより、プレニル化依存性の細胞内輸送の破壊の結果として生じる、ドキシサイクリン、アジスロマイシン、テトラサイクリン、クリンダマイシンなどのアピコプラストを標的とする抗生物質によってもたらされる遅延死効果の可能性が排除された[78]。マラリア原虫の発生は、DNA複製前のこの寄生虫段階での重要な標的を示す後期栄養型を超えて進行することがより顕著に失敗しました。形態学的には、イソリエンシニンで処理した寄生虫は、拡大した水疱のある原形質膜に囲まれた濃縮性の成熟栄養型を示し（図3B）、イオノフォアに関連する標的イオンの不均衡の影響を部分的に示しています[32、41]。さらに、シゾントでは、核物質の凝集を示す欠陥のある有糸分裂を特徴とする有害な影響が観察されました (図 3B)。腫瘍細胞では、イソエンシニンが細胞分裂を停止させることが実証されています[76]。同様に、マラリア原虫 Dd2 栄養型を 29 ～ 41 hpi のイソリエンシニンで処理すると、DMSO 処理寄生虫で観察された成熟シゾントセグメンターが欠如しました (図 3B)。非分裂核物質によって特徴付けられる核および細胞分裂におけるこのシゾント特異的停止は、有糸分裂機構の障害を示唆しており、さもなければ感染性メロゾイトの18〜24の核をもたらす。このような治療の停滞表現型は、NITD609 (PfATP4 阻害剤) [32]、DDD107498 (タンパク質合成 - PfeEF2 阻害剤) [33]、AN3661 (プレ mRNA プロセシング因子 - PfCPSF3 阻害剤) [79]、クラドスポリン (リシル tRNA 合成酵素) によって発揮される表現型に似ています。阻害剤）[80]、NED-19（NAADP阻害剤）[81]、TCMDC-135051（mRNAスプライシング、PfCLK3阻害剤）[82]、アミノピリミジンおよびオキソ-β-カルボリン（プレmRNAスプライシング、CLK阻害剤）[83] 、およびテトラチオモリブデン酸塩 (TTM) (Cu2+ 恒常性不安定化剤) [84] は、同様の可能性のあるメカニズムを示唆しています。

マラリア原虫の発生に対するイソリエンシニンの治療効果。 SYBR Green I IC50 スピードアッセイの 4 つの独立した反復における、Dd2 に対するイソリエンシン作用の経時的用量反応阻害動態 (n = 4)。各点は、代表的な期間の反復実験の平均値を表し、エラーバーは標準偏差 (sd) を示します。 B 成熟栄養型およびシゾントの成熟に対して及ぼされる段階特異性の効果を示す代表的な画像。 2.2 μM のイソリエンシニンで処理した後に塗抹標本を作成しました。 1%寄生虫血症リングステージの同期したDd2寄生虫のアリコートを、5〜16、17〜29、および29〜41 hpiで治療した。「方法」セクションで説明したように、DMSO 対照治療と比較した作用の段階特異性を検出するために、100 倍の油浸対物レンズによる光学顕微鏡による形態学的検査を使用しました。 3 つの独立した実験の反復が実行されました (n = 3)

過去のアッセイデータに基づくバイオインフォマティクスのアプローチは、公的にアクセス可能な ChEMBL データベース内の推定上のタンパク質標的をマイニングするために展開され、54 の推定上の活性標的を予測しました (追加ファイル 1: 表 S4)。これらの主要候補ターゲットの大部分は、G タンパク質共役受容体 (GPCR) (18/54; 33.33%)、核タンパク質 (9/54; 16.67%)、プロテアーゼ (7/54; 12.96%)、プロテインキナーゼ ( 6/54; 11.11%)、および酸化還元酵素 (5/54; 9.26%) (図 4A)。機能的に注釈が付けられた Plasmodium 相同標的 (36) がクラスター化されています。プロテインキナーゼ (8)、オキシドレダクターゼ (4)、核タンパク質 (5)、膜タンパク質 (7)、クローン変異体タンパク質 (4)、加水分解酵素 (2)、その他 (6)、および原形質相同性を欠く 18 個の未知のタンパク質 (図 4B) ）。未知の標的は、11 個の GPCR、2 個のプロテアーゼ、1 個のキナーゼ、2 個のヒドロラーゼ、および 2 個の核内受容体でした (追加ファイル 1: 表 S5)。原形質細胞の機能に基づいて分類すると、大部分は細胞周期制御 (8) および膜機能 (7) に集中しており、タンパク質リン酸化 (4)、RNA プロセシング (4)、細胞接着 (4)、脂肪酸生合成に富むものはほとんどありません ( ２）、シグナル伝達（２）、代謝（２）、その他（３）（図４Ｂ）。これらの標的に基づいて、イソリエンスシニンの抗マラリア作用機序は、現在活発な研究が行われている優先抗マラリア薬標的である膜貫通輸送および有糸分裂における二段階機構に関与すると仮定された。

作用機序仮説を定式化するターゲット分析。イソエンシニンの影響を受けると予測される 54 の標的クラスの分布。 ChEMBL データベースでイソエンシニン (ID: ChEMBL502370) について 70 ～ 90% の信頼度で予測されたすべての「活性」標識哺乳類細胞標的が記録され、それらのクラスが特定されました。各クラスの合計数は括弧内に示されています。 B: 同定に成功したマラリア原虫ホモログの機能分類。挿入図: PlasmoDB での相同性検索後の強化されたターゲットクラス。 UniProt データベース (ChEMBL ID を使用) から取得したそれぞれの予測ターゲットのタンパク質配列を使用して、BLASTp 関数を使用して PlasmoDB をクエリしました。アイデンティティスコアに基づいて返されたオルソログは、PlasmoDB の注釈と公開文献の特性評価結果を利用して機能的に分類されました。

インシリコ標的予測仮説を検証するために、同様の治療表現型を持つ他の 4 つの標的 (ATP4、eEF2、CLK3、および CPSF3) を含む 66 個のマラリア原虫細胞分裂制御タンパク質と 16 個の膜貫通トランスポーターに対して逆分子ドッキング分析を実行しました (追加ファイル 1:表S5)。 4 つの必須プロテインキナーゼが優先されることが確立されました。 2 Ser/Thr: PfCLK1 (- 10.0 kCal/mol) および PfCLK4 (- 9.8 kCal/mol)。 1 Nima: PfNek1 (- 10.8 kCal/mol); および 1 CGMC:PfMap2 (-10.0 kCal/mol) は、それぞれの結合ポケットでイソリエンシニンと高い負の自由結合エネルギー相互作用 (< - 9.6 kCalmol-1 カットオフ) を示しました (表 3)。単一の創薬可能性のある膜貫通型乳酸/H+共輸送体であるPfFNTは、結合エネルギースコア-9.1 kCal/molでイソリエンシニンと強く相互作用した。イソリエンシニンは、6 つの重要な結合相互作用を利用して、Plasmodium 標的のタンパク質残基との明確な結合プロファイルを示しました。従来の水素結合、π-カチオン、π-シグマ、π-アルキル、アルキル、およびファンデルワールス力（図5）。

Plasmodium 標的タンパク質に対するイソエンシニンの結合様式。 a PfNek1、b PfMap2、c PfClk1、および d PfClk4。 PyRx ソフトウェアでの分子ドッキング後、Discovery Studio ビジュアライザーを使用して、イソリエンシニンと Plasmodium タンパク質標的の二次元 (2D) 相互作用モードを分析しました。

最後に、ウェブベースの SWISSADME プラットフォームを使用して、イソリエンシニンの薬剤性、毒物学的リスク、または薬物動態に関する ADME 特性をプロファイリングしました。結果は追加ファイル 1: 表 S6 に示されています。イソエンシニンは、最適な経口バイオアベイラビリティスコア、高い腸吸収性を有し、5 つの主要なヒト代謝 CYP450 アイソフォーム (CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4、CYP2C9、および CYP2D6) に対して無毒であると予測されました。さらに、イソエンシニンは血液脳関門を通過しないが、p-糖タンパク質の活性に基づいて細胞の薬物流出メカニズムを阻害できることが判明した。汎アッセイ干渉化合物 (PAINS) との構造的類似性は見つかりませんでしたが、この化合物を改善するための医薬化学戦略は、水への溶解性に焦点を当て、分子量を 500 未満に下げる必要があります。このようなインシリコ ADME プロファイルにより、イソリエンスシニンは次のような結果を提供します。潜在的な責任リスクのない医薬品開発の有望な足場です。

持続的な世界的なマラリア伝播率と負担により、伝播可能な生殖母細胞の蚊への感染力を可能な限り無力化できる適切な介入の探索が引き続き優先されています。この研究は、マラリア撲滅というとらえどころのない目標と、この重要な寄生虫段階のための既存の有限な化学空間を拡大する試みに焦点を当て、ビスベンジルイソキノリン（BBIQ）化合物を同定し、その抗マラリア活性を包括的に特徴付けた。この BBIQ は、かなりの選択的配偶子細胞破壊活性を示しました。さらに、同定された抗マラリア薬は、成熟栄養型のシゾントへの移行を阻止することにより、無性複製を阻害した。この研究結果は、C. pariera根茎由来のイソエンシニンの抗マラリアプロフィールの初めての詳細な特徴付けを提供するものである。 BBIQ が寄生虫の無性生殖段階に限定される潜在的な抗マラリア薬であると記載した以前の研究 [59,60,61,62] と一致して、イソリエンシニンも、効力はわずかに低いものの、寄生虫の無性生殖を阻害することが確立されています。この最初の観察とは別に、イソリエンシニンはヒト臨床サンプルから分離された熱帯熱マラリア原虫を幾何平均 IC50IEV = 1.433 μM で積極的に阻害しました。この研究以前には、以前に報告されたBBIQはどれも、現代の臨床的に分離された寄生虫に対してテストされていませんでした。この前例のない発見は、アルテミシニンベースの併用療法 (ACT) レジメンによる現在の選択圧力から生じる、非常に多様な遺伝的背景を持つ寄生虫の管理に刺激的な可能性を秘めています。今回の発見は、イソリエンシニンが寄生虫の伝染の阻止に関して優れた配偶子細胞破壊活性を持っていることを明らかに示している。無性生殖体よりもイソリエンスシニンに対する生殖母細胞のこのような感受性は、より良い有効性を促進する無性生殖体における標的の選択的発現を示している可能性が高い。同様の選択効果は、ジヒドロイソキノロン [34]、1α,4α-ジヒドロキシビショップソリセポリド [46]、およびビカルコン [52] によっても示されました。しかし、段階特異的なトランスクリプトームおよびプロテオーム発現が異なるため、この現象はさらなる調査の対象となる[16]。

イソエンシニンによって示される抗マラリア効果の理解に注目して、阻害動態と作用の段階特異性が決定されました。イソリエンシニンは比較的作用が遅く、後期成熟無性血液段階の発育進行を阻害し、その結果、治療された子孫の崩壊を引き起こすことが判明した。 Stephania rotunda (Menispermaceae) 由来の関連する BBIQ セファランチンがマウラー裂を下方制御することによって環形成期を阻害することを実証した以前の研究で報告された所見 [60] とは異なり、イソエンシニンは後期段階の栄養型 - 統合失調症移行に重大な影響を与えた。この識別可能な活性の不一致は、これらの化合物の構造的な化学的影響を示している可能性があります。処理した寄生虫の顕微鏡検査により、イソリエンシニンが DNA 複製の開始中または開始後に作用し、原形質細胞の核分裂と分離の成功を妨げていることが示唆されました。 M 期に対応するシゾント形成は、さまざまな未解決の分子プレーヤーが関与する、厳密に制御された複数の非同期有糸分裂分裂によって特徴付けられます。 BBIQ が二価陽イオン Ca2+ 依存性標的に対して高い親和性を示すことは一般に認められていますが、イソエンシニンが同様の経路をたどって抗マラリア効果を発揮するかどうかは不明でした。しかし、イソリエンシニン治療は、統合失調症におけるイオンの恒常性と有糸分裂に必要な重要な調節タンパク質を損なうようだった。極めて重要なことは、発現された表現型がさまざまなイオンチャネル阻害剤の抗マラリア効果を反映していることである[32、81、84]。この機構は部分的に優勢である可能性があるが、観察されたシゾント有糸分裂不全は、関連する抗がん剤BBIQ剤テトランドリンについて提案されている二次メッセンジャーによる間接的なエフェクター効果を示唆している[86]。 Ca2+ のような遊離細胞イオンは主要な細胞質分裂現象を駆動し [87]、双方向性の破壊は細胞質の pH 不均衡や抑制性エフェクターシグナルから観察される寄生虫の表現型を強調する可能性がある。

観察された治療効果と、さまざまな BBIQ の抗マラリア作用機序の相対的な部分的探索に興味をそそられ、イソリエンシニンの標的がコンピュータでマイニングされました。化学的フィンガープリントに基づいてイソエンシニンの作用機序を解明するこのような試みにより、我々は膜貫通輸送および有糸分裂調節タンパク質の関与を仮定し、観察された表現型の治療効果を裏付けた。分析により、次のことが明らかになりました。 Pf3D7_0904900 (Cu2+ ATPase)、Pf3D7_1352100 (Mdr6)、Pf3D7_1303500 (Nhe-1)、Pf3D7_1235200 (Vp2)、および Pf3D7_0830500 は、一価および二価カチオンの両方の膜貫通溶質輸送体との活発な相互作用を強調しています。アミノ酸の密売として。以前の研究では、溶質キャリア阻害剤が強力な配偶子細胞破壊性であることが実証されている[22、30、41]。膜に富んだタンパク質の高発現が後期生殖母細胞で報告されており[88]、これらの前述の化合物が膜イオン輸送体を標的としているという事実を考慮すると、我々のデータは、後期生殖母細胞がイオン透過性である可能性が高いという議論を裏付けるものである。ホメオスタシス破壊者。無性愛者では、このような膜貫通溶質輸送体は細胞質イオンの恒常性を維持し、さまざまな抗マラリア薬の魅力的な薬物標的を維持する[89]。これらの膜貫通イオン輸送体の一部は条件付き遺伝子欠失に耐性があるため、寄生虫の統合失調症の複製に不可欠です。したがって、強い形態学的歪みに導かれて、イソリエンスシニンの抗マラリア作用からの膜貫通輸送が関与する同様のメカニズムの可能性を排除することはできそうにありません。

さらに、核物質を分割できなかった処理済みシゾントに対する顕著な影響が認められた。予測されたマラリア原虫タンパク質のターゲット濃縮により、観察された発生停止を強調する可能性のある、以前に特徴付けられた細胞周期制御因子の最大数が示されました。たとえば、クロマチン修飾因子。 Pf3D7_1211600 (LSD1)、Pf3D7_0809900 (JmjC1)、および Pf3D7_1212900 (BDP2) はシゾント中に発現がピークに達し [90]、この段階でのイソエンシニンの対応する効果がより顕著であることは合理的です。エピジェネティクスを標的とした薬剤[91]は、有望な抗無性愛および配偶子細胞破壊活性を発揮します。シゾント開発の成功に必要な予測を通じて特定された他の創薬可能ターゲットには、Ca2+ 依存性システインプロテアーゼカルパイン (Pf3D7_1362400)、PI4K (Pf3D7_0509800) [92]、dfhr-TS (Pf3D7_0417200)、CDPK7 (Pf3D7_1123100)、PKB (Pf) があります。 3D7_1246900)、およびカゼインキナーゼ 2 (Pf3D7_1108400) [93]。しかし、分子ドッキング解析から、4 つの必須の有糸分裂プロテインキナーゼに対する顕著な親和性が判明しました。 PfNek1、PfCLK1、PfCLK4、および PfMap2 が注目されました。これらのプロテインキナーゼのオルソログは、中心体の動原体と微小管の結合を安定化させて、原虫の有糸分裂事象と細胞周期の進行を調節し[94、95]、薬物標的化の機会を提供する。マラリア原虫では、サイクリン依存性キナーゼ様キナーゼ (CLK) がセリン/アルギニンに富むプレ mRNA スプライシング因子基質をリン酸化します。それらの化学的ノックアウトは、栄養型-シゾント移行を阻害し、生殖母細胞の発育を阻害し、雄の配偶子の鞭毛除去と蚊の感染率を50%に減少させることが報告されている[82、83]。 Plasmodium の無有糸分裂遺伝子 A (PfNek1) は、栄養型/シゾント移行および雄の生殖母細胞で細胞周期を制御します [96]。一方、PfMap2 は、無性生殖、オーキネテス中に発現し、雄の配偶子形成に必須です [97]。当然のことながら、イソリエンシニンとこれらのマラリア原虫プロテインキナーゼとの潜在的な相互作用が同様の治療結果をもたらした可能性があることは驚くべきことではありません。

新しい生理活性化合物の ADME 特性に対するインシリコアプローチにより、その構造最適化に向けた戦略を立てることができるため、分析によりイソリエンスシニンの許容可能な薬物動態プロファイルが実証されました。薬物らしさの改善を目的としたさらなる優先順位付け研究により、水への溶解性と分子量の許容限界である < 500 までの低下に向かう傾向があることが確認されました。

薬剤候補のマラリア伝播阻止活性の主要な検証戦略は、主に蚊標準膜摂食アッセイ (SMFA) によるものです。しかし、ここでは、シゾントの形成と成熟を中断することで、プラスモディウム生殖細胞血症を軽減できる可能性があると考えられています。さらに、イソリエンシニンによる後期IV/V生殖母細胞の選択的死滅は、感染性寄生虫の減少と、この抗マラリア薬の将来のSMFA探索に向けた注目すべき経路となることが期待されています。 SMFA は、イソリエンスシニンを標的ベクターまたはヒト宿主界面に展開する技術を展開するための潜在的な普及メカニズムについてさらに情報提供する予定です。要約すると、この発見は、C. pariera の根茎から単離された BBIQ であるイソリエンシニンが、選択的に配偶子細胞破壊作用を持つ抗マラリア薬であることを実証しました。この研究は、配偶子細胞破壊活性の推定における顕微鏡読み取り値の限界を、より優れた蛍光アッセイによって解決し検証することを推奨しています。それでも、提供された証拠は、最適なADMEプロファイルを備えたこの有望なマラリア伝播阻止リード足場のさらなる特性評価と開発努力を裏付けるものである。

この調査中に生成または分析されたすべてのデータは、この記事とその追加情報ファイルに含まれています。

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私たちは、アフリカ米陸軍医療研究総局（USAMRD-A）、キシアン野戦基地のマラリア薬剤耐性（MDR）研究所のエドウィン・W・ムワキオ氏、ファリド・S・アブディ氏、チャールズ・O・オクド氏の技術的支援に感謝します。

この研究は、JMM* に授与された助成金番号 I-1-F-6439-1 を通じて、高等教育ローン委員会 (HELB) 大学院奨学金賞およびスウェーデン、ストックホルムの国際科学財団 (IFS) によって支援されました。資金提供団体は、研究の計画、データの収集、分析、解釈、および原稿の執筆には参加していません。

ジェームズ・M・ムトゥンガ、メシャック・A・オボニョ、メリッド・N・ゲタフン、ラマダン・S・ムワクバンバンヤ、ホセア・M・アカラ、アグネス・C・チェルイヨット、リデンプタ・A・イェダ、デニス・W・ジュマ、ベン・アンダガル、ジャリー・L・ジョンソン、アマンダ・L .ロス

現在の住所: School of Engineering Design、Technology and Professional Programs、ペンシルバニア州立大学、University Park、PA、16802、USA

ジョモ・ケニヤッタ農工大学 (JKUAT)、ケニア、ナイロビの生化学部

ジャクソン M. ムエマ & ジョエル L. バーグル

アメリカ陸軍アフリカ医療研究総局 (USAMRD-A)、グローバルヘルス研究センター (CGHR)、ケニア医療研究所 (KEMRI)、キスム、ケニア

ジャクソン M. ムエマ、ジェームズ M. ムトゥンガ、ホセア M. アカラ、アグネス C. チェルイヨット、リデンプタ A. イエダ、デニス W. ジュマ、ベンアンダガル、ジャリー L. ジョンソン、アマンダ L. ロス

マウントケニア大学純粋応用科学部生物科学科、ティーカ、ケニア

ジェームス・M・エンド

エガートン大学、生化学および分子生物学部、エガートン、ケニア

メシャック・A・オボニョ＆ラマダン・S・ムワガンバンヤ

国際昆虫生理学および生態学センター (Icipe)、ナイロビ、ケニア

メリッド・N・ゲタフン & ジョエル・L・バーグル

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JMM*、JMM、MAO、HMA、RSM、および JLB が実験研究を設計し、データ収集を監督しました。 MNG、HMA、DWJ、BA、JLJ、ALR、JLB が教材を提供しました。 JMM* は、ACC および RAY からの技術支援を受けて、スクリーニングアッセイの大部分を実行しました。 JMM* はデータ分析を実行し、最初の原稿草稿を作成しました。著者全員が最終原稿版をレビューし、承認しました。著者全員が最終原稿を読んで承認しました。

ジャクソン M. ムエマまたはジョエル L. バーグルへの通信。

適用できない。

著者らは、競合する利益を持たないことを宣言します。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

: メソッド S1; 表 S1: SYBR Green I アッセイを使用した植物抽出物の抗マラリアスクリーニング。表 S2: C. pariera 溶媒画分の抗マラリア活性の測定値。表 S3: 標準的な抗マラリア薬と比較した、イソリエンスシニンに対するプラスモディウム臨床分離株の即時 ex vivo 感受性 (μM)。表 S4: 予測されるイソリエンシニンタンパク質標的。表 S5: Plasmodium 標的のイソリエンスシニンへの分子ドッキング。表 S6: SWISSADME プラットフォームからのイソエンシニンを登録した ADME 予測プロファイル。図 S1: 自然生態系における Cissampelos pariera と根茎。図 S2: イソエンシニンの LC-MS/MS 断片化。

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転載と許可

Muema、JM、Mutunga、JM、Obonyo、MA 他。 Cissampelos pariera 根茎由来のイソリエンシニンは、熱帯熱マラリア原虫臨床分離株に対して潜在的な配偶子細胞破壊活性および抗マラリア活性を示します。マラー J 22、161 (2023)。 https://doi.org/10.1186/s12936-023-04590-7

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受信日: 2022 年 12 月 24 日

受理日: 2023 年 5 月 15 日

公開日: 2023 年 5 月 20 日

DOI: https://doi.org/10.1186/s12936-023-04590-7

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