C. デビッド・アリス (1951)

シャロン・デントは、ヒューストンにあるテキサス大学 MD アンダーソンがんセンターのエピジェネティクスと分子発がんの教授です。

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Shiv Grewal は、NIH 特別研究員であり、メリーランド州ベセスダにある国立衛生研究所国立癌研究所の研究室長です。

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クレジット: 笹原耕治/AP/Shutterstock

デビッド (デイブ) アリスは、染色体を構成するタンパク質と核酸の複合体であるクロマチンの生物学の先駆者でした。 彼は、細胞への修飾、特に DNA を包むヒストンタンパク質への化学変化が、遺伝子発現や細胞機能の他の多くの基本的な側面にどのように影響するかを明らかにしました。 彼の「ヒストンコード」仮説は、他のタンパク質がヒストン修飾を読み取ることを示唆しました。ヒストン修飾は、DNAを鋳型として使用する真核細胞のほぼすべてのプロセスにとって重要です。 アリスは、エピジェネティックな変化（ゲノムを超えた変化）が人間の健康や病気にどのように影響するかを解明する上で重要な役割を果たし、治療法開発の全く新しい道を示唆しました。 彼は71歳で亡くなった。

ヒストン修飾は 1966 年に Vincent Allfrey によって初めて報告されましたが、Allis の研究以前は、その重要性と関連する酵素活性は不明のままでした。 アリスは、それらがDNAのRNAへの転写、ひいては発現タンパク質への転写の調節と直接的な関係があることを示した。 彼の研究は、細胞が遺伝子発現のパターンをどのように確立して維持するかを明らかにし、単一のゲノムがどのようにして多くの種類の細胞を生成するかを理解するための基礎を築きました。 彼は、カナダ・ガードナー国際賞、生命科学部門のブレークスルー賞、および基礎医学研究に対するアルバート・ラスカー賞（マイケル・グランスタインとともに）を受賞しました。

アリスは 1951 年にオハイオ州シンシナティに生まれ、インディアナ大学ブルーミントン校で生物学の博士号を取得しました。 ニューヨーク州ロチェスター大学でマーティン・ゴロフスキー氏と博士研究員として研修中に、彼はモデル生物である淡水原生動物テトラヒメナを研究し、テキサス州ヒューストンのベイラー医科大学での独立研究に取り入れました。 アリスは、多くのアセチル化ヒストンを持つテトラヒメナがそれらの優れた供給源であると推論し、ヒストンにアセチル基を付加する酵素（ヒストンアセチルトランスフェラーゼ、またはHAT）の特定に着手した。 この決定は、熟慮と献身的な独自の調査路線を追求する彼の才能を示しており、それが重要な進歩を遂げる上で極めて重要であることが証明されました。

彼の大きな進歩は 1996 年に起こり、HAT として転写を促進する酵素 GCN5 を発見しました (JE Brownell et al. Cell 84, 843–851; 1996)。 ヒストン修飾酵素活性はまだ同定されておらず、転写機構にそのような活性が含まれている可能性を示すデータもありませんでした。 アリスの発見の影響は即時かつ計り知れず、HAT に関する論文の急増につながりました。 転写調節におけるヒストンのアセチル化の重要性は、現在では疑いの余地がありません。

アリスはまた、特定の修飾と遺伝子発現の間の因果関係を定義する上で極めて重要な役割を果たしました。 彼の研究は、他のどの研究よりも、クロマチン構造による遺伝子制御の研究にルネサンスを引き起こしました。

アリスは、ニューヨークのシラキュース大学、ロチェスター大学、バージニア大学シャーロッツビルでの任命を経て、2003 年にニューヨーク市のロックフェラー大学に定住しました。 彼は続けて、ヒストンのリン酸化と細胞分裂中の染色体の分離との関係など、アセチル化を超えたヒストン修飾の役割について説明しました。 彼と彼の共同研究者らは、悪性がんに関連するヒストン変異とクロマチン変化との関連性を発見した。 彼はこれの臨床的重要性をすぐに認識し、同様の突然変異が他の病気の全体的なクロマチン状態を変化させる可能性があることに注目しました。 彼の研究は、多くの病気の複雑な側面を解明し、新しい治療法を提供する上で不可欠であることが証明されるでしょう。

アリスは科学に対して伝染性の熱意を持っており、自分の研究室をはるかに超えて発見の過程に影響を与えました。 同氏は、ヒストンメチルトランスフェラーゼ酵素の同定や、部位特異的なヒストンメチル化パターンがクロマチンドメインを「オープン」（遺伝子転写機構にアクセス可能）および「閉まっています」（比較的アクセスできません）。 たとえば、ヒストン H3 は、特定のタンパク質リガンドによって読み取られる、わずか数アミノ酸離れた 2 つのリジン残基のメチル化状態に応じて、2 つの相反する機能を実行することが判明しました。 これは、ヒストンコードの存在に対する重要な証拠を提供した (BD Strahl および CD Allis Nature 403, 41-45; 2000)。 この仮説に関するアリスの論文は現在 6,000 回以上引用されています。

アリスは、温かさ、創造性、ユーモアで知られていました。 数々の栄誉を受け取るにあたり、彼は研究室のメンバーと同僚や共同研究者のコミュニティに多大な感謝の意を示し、彼らが彼自身の成功の原動力であると述べました。 彼は家族を大切にし、自分の業績は妻のバーブのサポートのおかげだと信じ、子供や孫の写真を誇らしげに共有した。

彼は、その発見を称える風変わりで貴重な記念品を送って世界中の同僚を祝いました。その中には、HAT の改変で装飾された帽子や、ヒストンメチル化差の発見を祝うために調整された、オリンピック選手をフィーチャーした象徴的なシリアルの箱の表紙を想起させる漫画なども含まれていました。異なる遺伝子発現状態を指定するパターン。 私たちは最後に、彼が大きな功績を称えるために他の人によく言ったことを彼に言って終わります。「よくやった！」 デイブ、あなたがいなくて寂しいです。

自然614、409 (2023)

土井: https://doi.org/10.1038/d41586-023-00346-0

著者らは競合する利害関係を宣言していません。

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